Cover-Bild Regulation des porenbildenden Toxins Listeriolysin O durch die enzymatische Aktivität der Phosphatidylcholin-spezifischen Phospholipase C von Listeria monocytogenes

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inkl. MwSt
  • Verlag: VVB Laufersweiler Verlag
  • Genre: keine Angabe / keine Angabe
  • Seitenzahl: 211
  • Ersterscheinung: 20.11.2020
  • ISBN: 9783835969056
Luigi La Pietra

Regulation des porenbildenden Toxins Listeriolysin O durch die enzymatische Aktivität der Phosphatidylcholin-spezifischen Phospholipase C von Listeria monocytogenes

Bakterielle porenbildende Toxine bilden eine außerordentlich heterogene Gruppe an Exotoxinen, welche ein gemeinsames Ziel verfolgen: Die Überwindung von biologischen Membranen. Dies kann zum einen durch direkte Zerstörung von Membranen durch Bindung und Oligomerisierung der Toxine oder zum anderen durch die Aktivierung von intrazellulären Signalkaskaden und daraus resultierender Internalisierung von pathogenen Bakterien in Zellen erfolgen. Bei einem dieser Toxine handelt es sich um das Cholesterin-abhängige Cytolysin Listeriolysin O, welches vom intrazellulärem pathogenem Bakterium Listeria monocytogenes produziert und sekretiert wird. Als zentraler Virulenzfaktor ermöglicht Listeriolysin O die Freisetzung des Bakteriums aus intrazellulären Vakuolen in das Cytosol der Wirtszelle, der replikativen Nische des Bakteriums.
Bemerkenswerterweise führt die membranlytische Aktivität von Listeriolysin O zu keiner offenkundigen Zerstörung der infizierten Wirtszelle. Ein Grund hierfür ist die strikte Kontrolle der cytolytischen Aktivität von Listeriolysin O durch wirtseigene Regulationsmechanismen, wie beispielsweise Veränderungen des pH-Wertes und des Redox-Status oder durch proteolytische Kontrolle. Im Vergleich hierzu sind kaum regulatorische Mechanismen der Kontrolle des Toxins aus bakterieller Sicht bekannt.
Durch die Verwendung einer Kombination aus isogenen Listeria monocytogenes Mutanten und biochemischen Untersuchungen mit gereinigten Phospholipasen des Bakteriums konnten in dieser Arbeit neue bakterielle und zelluläre regulatorische Mechanismen der Kontrolle von Listeriolysin O aufgedeckt werden.
So konnte gezeigt werden, dass Phosphocholin, ein Reaktionsprodukt der Phosphatidylcholin-spezifischen Phospholipase C von Listeria monocytogenes, ein potenter Inhibitor von intra- und extrazellulären Listeriolysin O-Aktivitäten ist. Die Bindung von Phosphocholin ist unabhängig vom Redox-Status des Toxins und führt zu einer Inhibition des Listeriolysin O-induzierten Calcium-Einwärtsstroms, zu mitochondrialem Schaden und Apoptose. Außerdem konnte eine Inhibition der hämolytischen Aktivität des Toxins beobachtet werden, welche nicht nur auf Listeriolysin O beschränkt war, sondern auch bei weiteren Vertretern von Cholesterin-abhängigen Cytolysinen beobachtet wurde (Pneumolysin und Streptolysin O). Als möglicher Grund für die inhibitorische Wirkung konnte eine direkte Interaktion von Phosphocholin und Listeriolysin O ermittelt werden, welche zu einer erhöhten Dissoziation der Listeriolysin O-Pore von Membranen führte. Die Verwendung des Phosphocholin-haltigen Phospholipids Phosphatidylcholin führte hingegen zu einer Steigerung der hämolytischen Aktivität des Toxins. In diesem Zusammenhang wurde außerdem die Wirkungseise des Glykosaminglykans Heparin auf die hämolytische Aktivität von Listeriolysin O untersucht. Erstaunlicherweise führte die Zugabe von Heparin ebenfalls zu einer Steigerung der hämolytischen Aktivität des Toxins.
Zuletzt konnte für Phosphocholin eine zusätzliche Funktion in der Adhäsion und Invasion von Listeria monocytogenes während der Infektion identifiziert werden. Die exogene Zugabe von Phosphocholin führte zu einer stark erhöhten Invasion des Bakteriums in Epithelzellen in einer viruelnzfaktorunabhängigen Art und Weise. Hierbei könnte es sich um einen neuen, bisher unbekannten Mechanismus der Adhäsion von Listeria monocytogenes an Wirtszellen handeln.
Die vorgestellten Daten dieser Arbeit zeigen somit neue Strategien von Listeria monocytogenes auf, um die cytotoxische Aktivität von Listeriolysin O zu modulieren und an Epithelzellen zu adhärieren. Diese Mechanismen beruhen dabei sowohl auf die enzymatische Aktivität der Phosphatidylcholin-spezifischen Phospholipase C als auch auf die Bindung von Heparin an Listeriolysin O.
Da eine Vielzahl an Bakterien sowohl ein porenbildendes Toxin als auch eine Phospholipase C exprimieren und Heparin in Form des nah verwandten Heparansulfat ubiquitär in Wirtszellen vorkommt, könnte es sich bei diesen Mechanismen um allgemeingültige bakterielle Prinzipien der Regulation handeln.

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